Une ancienne molécule aide les bactéries à démêler l’activité génétique

L’ADN a un problème épineux. Des milliers de fois plus long que la cellule qui le contient, ce brin complexe d’As, de Ts, de Gs et de Cs doit se plier en un paquet compact. Mais la fine molécule à double hélice ne peut pas se coincer de quelque manière que ce soit, de peur qu’elle ne se noue horriblement. De plus, la cellule a besoin de certains segments du brin – des gènes particuliers – pour rester accessibles aux machines de fabrication de protéines tout en gardant les autres cachés et éteints. C’est comme jouer à Tetris avec une pelote de laine emmêlée.

Les cellules «eucaryotes» contenant un noyau, du type que l’on trouve chez les humains, les plantes et les animaux, reposent sur des interactions complexes entre des étiquettes chimiques et des protéines spécialisées pour fournir des instructions sur les gènes à activer et quand – un système appelé épigénétique. Pendant des décennies, les scientifiques ont pensé que la régulation épigénétique était unique aux cellules eucaryotes et manquait de celles plus simples, telles que les bactéries. Mais une série de découvertes plus récentes a remis en question cette idée.

“Les bactéries sont bien plus sophistiquées que quiconque ne le pensait”, déclare David Low, microbiologiste à l’Université de Californie à Santa Barbara.

De nouvelles études menées par les biochimistes de l’Université du Michigan, Ursula Jakob et Peter Freddolino, révèlent que les interactions entre les protéines de liaison à l’ADN et une ancienne molécule appelée polyphosphate aident à activer et désactiver les gènes des bactéries à grande échelle. Non seulement ces découvertes en disent plus aux scientifiques sur la biologie fondamentale de ces organismes, mais elles pourraient également aider les chercheurs à affiner les bactéries génétiquement modifiées pour la biotechnologie, et même contribuer à de nouveaux antibiotiques.

“Les bactéries transportent les graines de leur propre destruction, et nous pourrions peut-être supprimer la répression qui maintient [those seeds] vers le bas », dit Freddolino.

Les cellules eucaryotes sont connues depuis longtemps pour utiliser plusieurs couches de régulation, contrôlant quels gènes sont actifs et la quantité d’une protéine donnée que chacun fabrique. L’ADN bactérien, en revanche, était généralement décrit dans les manuels comme un long morceau de ficelle inerte, attendant d’être transcrit. Cette idée a commencé à se dévoiler en 1994, lorsque Low a découvert qu’une étiquette chimique appelée groupe méthyle pouvait bloquer la transcription dans les bactéries, ce que les scientifiques pensaient être exclusif aux cellules eucaryotes.

D’autres similitudes sont apparues au fil des ans. Par exemple, les cellules eucaryotes attachent des étiquettes chimiques et des protéines appelées histones pour cacher des parties du génome. L’année dernière, le laboratoire de Freddolino a montré que les bactéries utilisent une stratégie analogue : les chercheurs ont identifié 200 régions dans le Escherichia coli génome qui sont réduits au silence à l’aide de marqueurs chimiques et de structures appelées protéines associées aux nucléoïdes (NAP).

Pour une étude récente dans le Journal de l’EMBOFreddolino a démontré que les NAP fonctionnaient de la même manière pour faire taire des sections spécifiques du génome bactérien chez des espèces éloignées E. coli et Bacillus subtilis. Le NAP agit comme un échafaudage autour duquel une partie de l’ADN est enroulée, ce qui rend physiquement impossible pour la machinerie de fabrication des protéines de la cellule d’accéder aux gènes de cette partie. Cet effet est d’une importance cruciale pour les bactéries : il leur permet de sceller des fragments d’ADN et de virus extérieurs qui se sont introduits dans le génome bactérien, et il leur permet de bloquer des gènes rarement utilisés lorsqu’ils ne sont pas nécessaires.

Cependant, les PAN ne fonctionnent pas seuls. Pour déterminer ce qui les pousse à désactiver des sections d’ADN, Freddolino et Jakob se sont tournés vers le polyphosphate. Cette molécule a été utilisée pour le stockage de l’énergie par les débuts de la vie sur Terre et a développé une variété de fonctions dans les cellules. En 2020, Jakob a découvert ce mutant E. coli Incapable de synthétiser le polyphosphate a montré plus d’activité dans les gènes absorbés de l’extérieur de la cellule – et que cette activité joue un rôle clé dans la mort cellulaire due aux dommages à l’ADN.

Récemment, en Avancées scientifiques, Jakob et Freddolino ont montré que le polyphosphate chargé négativement se lie aux NAP chargés positivement en utilisant un processus appelé séparation de phases liquide-liquide, dans lequel des groupes de protéines ultra-denses se condensent en minuscules gouttelettes. Au fur et à mesure que de plus en plus de polyphosphate se fixe aux NAP, la structure normalement dispersée du polyphosphate, des NAP et de l’ADN s’organise. Tout comme des gouttelettes d’huile peuvent se former même dans une vinaigrette bien mélangée, des gouttelettes de protéines, d’ADN et de polyphosphate peuvent se figer dans les cellules bactériennes, ce qui bloque la transcription de certaines parties du génome. Le processus n’a pas besoin de protéines auxiliaires supplémentaires et il peut être inversé lorsque les niveaux de polyphosphate chutent.

Ces études sont une étape majeure dans la compréhension de l’épigénétique bactérienne, déclare Remus Dame, biochimiste de l’Université de Leiden, qui n’a participé à aucune des deux études. « Il y a de bonnes raisons de croire que la structure globale dans laquelle ces gènes sont intégrés dicte leur niveau d’activité », dit-il. “C’est vraiment quelque chose de très nouveau – et de très chaud – qui signifie que nous devons regarder différemment notre système d’intérêt.”

Freddolino dit que lorsque ses collègues axés sur la biotechnologie ont appris ces résultats pour la première fois, ils ont commencé à utiliser ces connaissances pour insérer des gènes modifiés dans des endroits le long du génome bactérien qui optimisent la production de protéines. Le processus, dit-il, est depuis passé de “croisez les doigts et espérez le meilleur” à une stratégie solide qui fonctionne presque à chaque fois.

Au Massachusetts Institute of Technology, le biochimiste Peter Dedon étudie comment les scientifiques peuvent fabriquer de nouveaux antibiotiques en utilisant ces mécanismes. Les travaux de son laboratoire (et d’autres dans le monde) montrent que les bactéries activent et désactivent les gènes pour aider à infecter les hôtes et à résister aux antibiotiques. Dedon envisage une petite molécule qui pourrait interférer avec ce processus et empêcher les caractéristiques de stimulation de l’infection ou les gènes de résistance aux antibiotiques d’une bactérie ; Une autre option serait de perturber la capacité du polyphosphate à se lier aux NAP. Cela ne tuerait pas les bactéries, mais les rendrait moins capables de provoquer des maladies et plus sensibles aux attaques du système immunitaire. « Il y a un grand potentiel là-bas », dit Dedon. “Il y a un tout nouveau monde de cibles antibiotiques.”

L’épigénétique bactérienne est un excellent objectif pour le développement d’antibiotiques, dit Jakob, car ses mécanismes sont partagés par de nombreuses espèces de bactéries, mais utilisent des protéines fondamentalement différentes de celles des cellules eucaryotes. Cela signifie que les chercheurs peuvent cibler spécifiquement les protéines bactériennes et éviter d’interférer avec les processus épigénétiques de l’organisme, explique Jakob : “C’est un moyen de prévenir la maladie sans avoir à tuer la cellule.”

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