Cryo-EM révèle comment la molécule ‘911’ aide à réparer

image : L’image montre comment la pince 911 est chargée sur l’ADN.
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Crédit : Avec l’aimable autorisation du Dr. Huilin Li, Institut Van Andel

GRAND RAPIDS, Mich. (21 mars 2022) — Lorsque quelque chose ne va pas pendant la réplication de l’ADN, les cellules appellent leur propre version du 911 pour interrompre le processus et résoudre le problème, une sécurité intégrée essentielle au maintien de la santé et à la prévention des maladies.

Maintenant, des scientifiques de l’Institut Van Andel et de l’Université Rockefeller ont pour la première fois révélé comment un élément clé de ce processus de réparation – appelé à juste titre la pince de point de contrôle ADN 911 – est recruté sur le site des dommages à l’ADN. Les conclusions, publiées aujourd’hui dans Biologie structurale et moléculaire de la nature, éclairer de nouvelles perspectives sur la façon dont les cellules s’assurent que les instructions génétiques sont correctement transmises d’une génération de cellules à la suivante. Le projet a été dirigé par les auteurs co-correspondants de l’étude Huilin Li, Ph.D., de VAI, et Michael E. O’Donnell, Ph.D., de l’Université Rockefeller et de l’Institut médical Howard Hughes.

“Les dommages à l’ADN peuvent avoir des conséquences, notamment le cancer et d’autres maladies. Pour cette raison, nos cellules disposent d’une foule de freins et contrepoids pour assurer l’intégrité de l’ADN », a déclaré Li. “Notre structure haute résolution de la pince de point de contrôle de l’ADN 911 lorsqu’elle interagit avec la molécule qui la charge sur le brin d’ADN nous donne un aperçu détaillé du processus essentiel de réparation de l’ADN. Nous espérons que ces connaissances pourront être mises à profit pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les maladies liées aux dommages à l’ADN.

Chaque jour, des milliards de cellules dans le corps humain sont remplacées par la division cellulaire, un processus par lequel une cellule se divise en deux. Cette fonction fondamentale stimule la croissance et facilite l’entretien des tissus tels que la peau et les muscles. Un élément central de ce système est la réplication de l’ADN, dans laquelle notre manuel d’instructions génétiques est soigneusement reproduit pour s’assurer que chaque cellule a une copie exacte.

Les dommages à l’ADN peuvent résulter d’erreurs dans ce processus ou d’autres facteurs qui nuisent directement à l’ADN, tels que l’exposition aux rayons UV du soleil ou à des agents cancérigènes tels que la fumée de tabac. En cas de dommage, les cellules disposent de systèmes d’intervention d’urgence pour arrêter la réplication jusqu’à ce que le problème puisse être réparé ou pour tuer la cellule, empêchant ainsi la transmission d’informations incorrectes.

C’est là qu’intervient la pince du point de contrôle ADN du 911. Lorsque des dommages à l’ADN sont détectés, la pince en forme d’anneau est chargée sur l’ADN et transportée vers le site de l’erreur. Une fois sur place, il envoie un signal pour arrêter la division cellulaire tout en signalant d’autres molécules de réparation pour éliminer l’ADN endommagé et le remplacer par une séquence corrigée.

La structure a été déterminée grâce à l’utilisation des microscopes cryo-électroniques de VAI (cryo-EM), qui permettent aux scientifiques de visualiser les structures moléculaires au niveau atomique. Dans le cas de la pince de point de contrôle ADN 911, la cryo-EM a également révélé une surprise : plutôt que de se charger sur l’ADN à partir de l’extrémité 3 ‘(ou “trois premiers”) comme toutes les autres pinces ADN connues, la pince 911 est chargée sur l’ADN à partir de l’extrémité opposée, appelée extrémité 5’ (« cinq premiers »). Cette découverte nouvelle et inattendue remodèle ce que nous savons sur la réplication de l’ADN et ouvre la voie à d’autres études dans ce domaine.

D’autres auteurs d’étude sont Fengwei Zheng, Ph.D., de VAI ; et Roxana E. Georgescu, Ph.D., et Nina Y. Yao, Ph.D., de l’Université Rockefeller. Les données Cryo-EM ont été collectées en collaboration avec le Cryo-EM Core de VAI et la David Van Andel Advanced Cryo-Electron Microscopy Suite.

Les recherches rapportées dans cette publication ont été soutenues par l’Institut Van Andel (Li), l’Université Rockefeller (O’Donnell) et l’Institut national des sciences médicales générales des Instituts nationaux de la santé sous les numéros de prix. R01GM115809 (O’Donnell) et R35GM131754 (Li); la Fondation de recherche sur le cancer du sein sous le prix no. 20-068 (O’Donnell); et Institut médical Howard Hughes (O’Donnell). Le contenu relève de la responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles des National Institutes of Health ou d’autres organismes subventionnaires.

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À PROPOS DE L’INSTITUT VAN ANDEL

L’Institut Van Andel (VAI) s’engage à améliorer la santé et à améliorer la vie des générations actuelles et futures grâce à une recherche biomédicale de pointe et à des offres éducatives innovantes. Établi à Grand Rapids, Michigan, en 1996 par la famille Van Andel, VAI abrite aujourd’hui près de 500 scientifiques, éducateurs et personnel de soutien, qui travaillent avec un nombre croissant de collaborateurs nationaux et internationaux pour favoriser la découverte. Les scientifiques de l’Institut étudient les origines du cancer, de la maladie de Parkinson et d’autres maladies et traduisent leurs découvertes en stratégies de prévention et de traitement révolutionnaires. Nos éducateurs développent des approches basées sur l’enquête pour l’enseignement de la maternelle à la 12e année afin d’aider les étudiants et les enseignants à préparer la prochaine génération de résolveurs de problèmes, tandis que notre école doctorale propose un doctorat rigoureux et intensif en recherche. programme de biologie moléculaire et cellulaire. En savoir plus sur vai.org.


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