Des chercheurs présentent une approche thérapeutique possible pour la myopathie congénitale sévère

Le diagnostic est rare, mais dévastateur – les enfants atteints de troubles musculaires congénitaux n’apprennent souvent jamais à marcher. Jusqu’à présent, il n’y avait aucune chance de guérison, mais des chercheurs de l’Université de Bâle et de l’Hôpital universitaire de Bâle présentent pour la première fois une approche thérapeutique possible.

Le professeur Susan Treves se souvient d’avoir vu un enfant affecté par la maladie à l’âge de six mois. Le garçon ressemblait plus à un nouveau-né, se souvient-elle. Aujourd’hui, quelques années plus tard et grâce à une kinésithérapie intensive, il est au moins capable de s’asseoir. “Il l’a fait”, explique le chercheur. Il n’y a pas encore de remède pour les enfants comme celui-ci. Leur première priorité est la survie. Un autre enfant avec des mutations dans le même gène que le garçon mentionné ci-dessus, n’a pas survécu. Cependant, ses altérations génétiques constituent désormais la base d’une approche thérapeutique présentée par le groupe de recherche dirigé par Susan Treves et le professeur Francesco Zorzato dans la revue scientifique eVie.

Le gène affecté contient le plan d’un canal calcique appelé RYR1 dans le muscle squelettique. Les mutations rendent le gène inutile, ce qui a de graves conséquences sur la fonction musculaire. Les chercheurs ont utilisé les altérations génétiques trouvées chez un patient comme modèle pour développer un modèle murin pour ce type de myopathie congénitale.

Les souris ne meurent pas, mais leur système musculaire est gravement altéré. Ils sont plus petits et bougent beaucoup moins.”


Professeur Susan Treves

Avec une combinaison de deux médicaments, cependant, l’équipe de recherche a pu améliorer de manière significative la fonction musculaire et le mouvement des souris.

Surcharge de matériel génétique

La thérapie est basée sur l’observation que certaines enzymes sont produites en quantité excessive dans les muscles squelettiques des patients atteints. Ces enzymes – les histones désacétylases et les ADN méthyltransférases, pour être précis – affectent la densité de l’emballage du matériel génétique. Cela rend les gènes moins accessibles à la machinerie cellulaire qui les lit et les traduit en instructions pour la production de protéines.

Treves et son équipe ont utilisé des inhibiteurs contre ces enzymes, qui sont déjà approuvées comme médicaments anticancéreux ou sont testées dans des essais cliniques. Le traitement a entraîné une amélioration significative de la capacité de déplacement des souris, bien qu’elles soient restées plus petites que les animaux sains de la même portée. Fait important, les chercheurs n’ont observé aucun effet secondaire indésirable au cours de la période d’étude.

Du gène à la thérapie

L’approche est encore loin d’être une thérapie cliniquement applicable, dit Treves. “Mais c’est un premier pas dans la bonne direction.” Dans leur prochaine étape, les chercheurs visent à optimiser davantage le traitement et à tester des combinaisons de médicaments nouvellement développés ciblant les mêmes enzymes pour obtenir des effets encore meilleurs. “Nous prévoyons environ deux années supplémentaires d’optimisation et de tests avant de pouvoir lancer un essai clinique de phase I”, a-t-elle déclaré.

Pour Susan Treves et Francesco Zorzato, ces premiers résultats prometteurs représentent une victoire décisive après plus de 10 ans de recherche – d’autant plus que Zorzato a été le premier à isoler le gène affecté dans ces troubles musculaires il y a des années. “Nous avons maintenant réussi à combler le fossé entre l’isolement du gène affecté et une approche thérapeutique”, déclare Treves.

La source:

Référence de la revue :

Ruiz, A., et coll. (2022) Amélioration de la force musculaire dans un modèle murin de myopathie congénitale traitée avec des inhibiteurs d’HDAC et d’ADN méthyltransférase. eVie. doi.org/10.7554/eLife.73718.

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