Une variante du gène humain produit des problèmes de type trouble déficitaire de l’attention chez les souris

Résumé: Les souris avec la variante de transporteur de choline Val89 avaient des taux réduits d’absorption de choline et une capacité réduite à maintenir la production d’acétylcholine dans des conditions exigeant de l’attention. L’effet a entraîné une diminution des performances cognitives lorsque les souris ont été confrontées à des défis supplémentaires.

La source: FAU

Les souris mutantes fournissent aux scientifiques un nouveau cadre neurobiologique pour comprendre les changements cérébraux observés chez les humains distraits porteurs d’une variante génétique commune dont la fréquence a été associée au trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH).

Les scientifiques démontrent que les souris qui expriment la variante adoptent un phénotype inattentif similaire à celui observé chez l’homme.

L’étude, menée par des chercheurs de l’Université du Michigan en collaboration avec la Florida Atlantic University, la Temple University et le National Institute on Deafness and Other Communication Disorders, National Institutes of Health, a utilisé des souris génétiquement modifiées pour examiner les effets neuronaux et comportementaux d’un variante du transporteur de choline (CHT).

Des travaux antérieurs de l’équipe ont montré que la variante associée à une distractibilité accrue chez l’homme, bien que la question de savoir si la variante était elle-même causale de l’inattention n’était pas claire.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont effectué un seul changement dans le gène codant pour le CHT neuronal, puis ont recherché des changements physiologiques dans le cerveau, en se concentrant sur leur capacité à maintenir la production et la libération de la puissante acétylcholine chimique du cerveau, qui est synthétisée à partir de la choline.

Chez l’homme, la perturbation de la signalisation de l’acétylcholine altère sa capacité à filtrer les distracteurs et à effectuer des tâches exigeantes en matière de concentration. Une perte totale de la fonction CHT chez les souris et les humains entraîne une mort prématurée en raison du rôle joué par l’acétylcholine dans la contraction musculaire, en particulier les muscles qui contrôlent la respiration.

Des réductions moindres de l’activité CHT permettent une croissance et des mouvements normaux, mais les souris présentant ces changements présentent une fatigue prématurée lorsqu’elles sont obligées de courir sur un tapis roulant. Les travaux de la nouvelle étude révèlent que les souris montrent également des signes de fatigue mentale.

Les résultats de l’étude, publiés dans Le Journal des neurosciencesindiquent que la variante du gène CHT connue sous le nom de Val89 réduit le taux d’absorption de choline et la capacité à maintenir la production d’acétylcholine dans des conditions exigeant de l’attention, effets qui entraînent une diminution des performances cognitives lorsque les souris sont confrontées à des défis attentionnels.

Les preuves issues des études sur la souris fournissent des preuves directes que Val89 entraîne une vulnérabilité accrue à la distraction et fournit une base mécaniste pour la diminution de l’activation du cortex frontal observée chez les humains exprimant Val89.

“Nos études sur la souris, ainsi que des études antérieures sur le comportement et l’imagerie cérébrale, indiquent qu’une seule copie de la variante est suffisante pour modifier la disponibilité de l’acétylcholine et ses effets cognitifs qui en résultent”, a déclaré Randy D. Blakely, Ph.D., co-auteur, directeur exécutif du FAU Stiles-Nicholson Brain Institute et professeur au FAU Schmidt College of Medicine.

“Le fait de voir les effets d’une seule copie de Val89 suggère que le transport de la choline peut être médié par une paire de protéines CHT, de sorte qu’une copie fonctionnant mal peut avoir un impact sur la fonction normale de l’autre, entraînant des effets plus forts que prévu en ayant simplement une copie compromise. ”

Cette découverte a déjà été rapportée chez des personnes atteintes d’un trouble neuromusculaire provoquant des mutations CHT, mais cela semble également être le cas pour la fonction cérébrale.

“Les souris Val89 manquent de flexibilité cognitive en réponse à un défi attentionnel”, a déclaré Eryn Donovan, auteur principal et étudiant diplômé au Département de psychologie de l’Université du Michigan.

“Nos découvertes de ce modèle de souris suggèrent le potentiel d’une enquête plus complète sur les effets de la mutation CHT Val89 dans le cerveau ainsi que le développement de stratégies thérapeutiques pour ceux dont la signalisation de l’acétylcholine est perturbée.”

Selon les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis, le nombre estimé d’enfants diagnostiqués avec le TDAH, selon une enquête auprès des parents de 2016, est de 6,1 millions.

Cette même enquête montre que 6 enfants sur 10 atteints de TDAH avaient au moins un autre trouble mental, émotionnel ou comportemental et 62 % prenaient des médicaments pour le TDAH.

Bien que le TDAH survienne le plus souvent chez les enfants, il peut également être diagnostiqué à l’âge adulte.

“Nous pensons que la souris CHT Val89 peut être un modèle précieux pour étudier le risque héréditaire de troubles cognitifs résultant d’un dysfonctionnement cholinergique”, a déclaré Blakely.

Des travaux antérieurs de l’équipe ont montré que la variante associée à une distractibilité accrue chez l’homme, bien que la question de savoir si la variante était elle-même causale de l’inattention n’était pas claire. L’image est dans le domaine public

« Nous pouvons désormais mieux comprendre les effets cérébraux de la variante Val89 d’une manière qui ne peut être réalisée chez l’homme et peut-être conduire à de nouvelles façons de traiter les troubles associés à la signalisation cérébrale de l’acétylcholine qui apparaissent dans l’enfance, comme le TDAH, ou pendant le vieillissement. , comme pour la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer.

En plus de nouvelles connaissances sur un facteur de risque potentiel de troubles psychiatriques et neurologiques, Martin Sarter, Ph.D., professeur de psychologie et de neurosciences à l’Université du Michigan et auteur communicant de l’étude, affirme que leurs découvertes expliquent pourquoi des humains en bonne santé exprimant cette variante génétique présentent des vulnérabilités attentionnelles robustes.

“Comme cette variante génétique est assez courante, survenant exactement chez environ 9 à 10% des humains, nous comprenons maintenant comment cette variante influence les mécanismes cérébraux essentiels à l’attention”, a déclaré Sarter.

À propos de cette actualité de la recherche sur la génétique et le TDAH

Auteur: Bureau de presse
La source: FAU
Contacter: Bureau de presse – UAF
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Recherche originale : Accès fermé.
« Clairance perturbée de la choline et libération soutenue d’acétylcholine in vivo par une variante commune de codage du transporteur de choline associée à un mauvais contrôle attentionnel chez l’homme » par Eryn Donovan et al. Journal des neurosciences


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Clairance perturbée de la choline et libération soutenue d’acétylcholine in vivo par une variante commune codant pour le transporteur de choline associée à un mauvais contrôle de l’attention chez l’homme

Transport de la choline via le transporteur neuronal de haute affinité de la choline (CHT ; SLC5A7) est essentiel pour que les terminaux cholinergiques synthétisent et libèrent l’acétylcholine (ACh). Chez l’homme, nous avons précédemment démontré une association entre une substitution commune de codage CHT (rs1013940; Ile89Val) et un contrôle attentionnel réduit ainsi qu’une activation atténuée du cortex frontal.

Ici, nous avons utilisé une approche CRISPR/Cas9 pour générer des souris exprimant la substitution I89V et évalué, in vivole transport de la choline médié par le CHT et la libération d’ACh.

Par rapport aux souris de type sauvage (WT), la clairance de la choline médiée par le CHT chez les souris mâles et femelles exprimant un ou deux allèles Val89 a été réduite de plus de 80 % dans le cortex et de plus de 50 % dans le striatum.

La clairance de la choline chez les souris CHT Val89 a été encore réduite par l’inactivation neuronale. Déficits dans la libération d’ACh, 5 et 10 min après dépolarisation répétée à une fréquence basse et pertinente sur le plan comportemental, soutenant une capacité de rechargement atténuée des neurones cholinergiques chez les souris mutantes.

La densité des CHT dans les lysats synaptosomiques totaux et les fractions enrichies en membrane plasmique neuronale n’a pas été affectée par le variant Val89, indiquant un impact sélectif sur la fonction CHT.

Lorsqu’elles ont été mises au défi avec un visuel ou pour révéler des mécanismes de contrôle attentionnel, les souris Val89 n’ont pas réussi à adopter un biais de réponse plus conservateur. La modélisation structurelle a révélé que Val89 peut atténuer le transport de choline en modifiant les changements conformationnels de CHT qui prennent en charge les taux de transport normaux.

Nos résultats appuient l’opinion selon laquelle une capacité de signalisation cholinergique diminuée et soutenue sous-tend une performance attentionnelle perturbée chez les individus exprimant CHT Val89. La souris CHT Val89 sert de modèle précieux pour étudier le risque héréditaire de troubles cognitifs résultant d’un dysfonctionnement cholinergique.

ÉNONCÉ D’IMPORTANCE

La signalisation de l’acétylcholine (ACh) dépend de la capacité fonctionnelle du transporteur neuronal de la choline (CHT). Des recherches antérieures ont démontré que les humains exprimant la variante commune de codage CHT Val89 présentent des vulnérabilités attentionnelles et une activation fronto-corticale atténuée pendant l’attention.

Ici, nous constatons que les souris conçues pour exprimer la variante Val89 présentent une clairance réduite de la choline induite par le CHT et une capacité réduite à maintenir la libération d’ACh. De plus, les souris Val89 manquent de flexibilité cognitive en réponse à un défi attentionnel.

Ces résultats fournissent un cadre mécaniste et cognitif pour interpréter le phénotype attentionnel associé à la variante humaine de Val89 et établir un modèle qui permet une interrogation plus invasive des effets sur le SNC ainsi que le développement de stratégies thérapeutiques pour ceux, y compris les porteurs de Val89, atteints de cholinergie présynaptique. perturbations.

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