La recherche de l’UNSW améliore la compréhension fondamentale du mécanisme derrière la drépanocytose

Les chercheurs de l’UNSW ont utilisé l’édition de gènes CRISPR – un type de «ciseaux moléculaires» – pour comprendre comment les délétions dans une zone du génome peuvent affecter l’expression des gènes voisins. Les travaux, dirigés par le professeur agrégé de l’UNSW Kate Quinlan et le professeur Merlin Crossley, ainsi que des collaborateurs américains, aideront les chercheurs à étudier de nouvelles approches thérapeutiques pour l’un des troubles sanguins génétiques les plus dévastateurs au monde – la drépanocytose.

Les conclusions de l’équipe sont publiées aujourd’hui dans une revue académique du sang. La semaine dernière, A/Prof. Quinlan et le Pr. Crossley a reçu une subvention de liaison ARC de 412 919 $ pour financer une collaboration entre l’UNSW Sydney et CSL qui fait suite aux travaux décrits dans cet article.

La drépanocytose et la bêta-thalassémie, une maladie étroitement liée, sont des maladies génétiques héréditaires qui affectent les globules rouges. Ils sont assez courants dans le monde – plus de 318 000 nourrissons atteints de ces conditions naissent chaque année et les troubles de l’hémoglobine causent 3% des décès chez les enfants de moins de cinq ans dans le monde.

Prof. Quinlan, co-auteur principal

Des mutations génétiques – en particulier, un défaut du gène de la globine adulte – sont responsables des troubles. Les gènes mutants affectent la production d’hémoglobine, la protéine des globules rouges qui transporte l’oxygène dans notre corps.

“Il est intéressant de noter que lorsque les enfants naissent, ils ne présentent pas de symptômes de la maladie au début, même s’ils ont les mutations, car à ce stade, ils expriment encore fœtal globine et pas encore adulte globine. C’est parce que nous avons différents gènes d’hémoglobine que nous exprimons à différents stades de développement », explique le professeur A/Quinlan.

“Lorsque la globine fœtale est désactivée et que la globine adulte est activée – ce qui se produit au cours de la première année de vie environ – les symptômes commencent à se manifester.”

Lorsque cela se produit, les globules rouges prennent des formes inhabituelles en faucille et bloquent les petits vaisseaux sanguins, provoquant des douleurs, des lésions organiques et une mort prématurée. La maladie est particulièrement fréquente dans les pays tropicaux et chez les personnes originaires d’endroits où le paludisme est endémique.

“Le but de notre recherche est de découvrir comment nous pouvons inverser le passage de la globine fœtale à l’adulte, afin que les patients continuent à exprimer la globine fœtale tout au long de la vie, plutôt que les gènes mutants de la globine adulte qui provoquent la raideur des cellules sanguines et bloquent les vaisseaux”, dit A/Prof. Quinlan.

Fait intéressant, cela se produit déjà chez certaines personnes atteintes de drépanocytose : grâce à une autre mutation génétique bénéfique, un sous-ensemble rare de patients maintient le gène de la globine fœtale « activé » tout au long de leur vie et sont protégés des symptômes de la drépanocytose.

“Chez ces patients, l’expression persistante de la globine fœtale compense efficacement la globine adulte défectueuse – mais jusqu’à cette recherche, nous ne comprenions pas vraiment le processus qui a conduit à cet incroyable avantage”, a / Prof. dit Quinlan.

“Supprimer” des gènes avec CRISPR

Pour aller au fond de ce qui se passe dans le génome de ces chanceux, Sarah Topfer, doctorante à l’UNSW, a compilé des données sur les rares familles qui expriment la globine fœtale tout au long de la vie.

“Dans un premier temps, Sarah a comparé les délétions dans de nombreux génomes de patients différents – essentiellement, elle a cherché à voir s’il manquait un élément partagé chez chacun d’eux. Qu’est-ce que ces patients ont en commun ? Elle a découvert qu’une très petite région était supprimé.” dans tous les génomes de ces patients.”

Sarah a ensuite utilisé l’édition de gènes CRISPR pour reproduire certaines de ces grandes délétions de patients – et le petit morceau supprimé qu’elles avaient toutes en commun – dans des lignées cellulaires du laboratoire.

“CRISPR nous permet de” couper “des morceaux d’ADN de cellules cultivées en laboratoire, de modifier des gènes et de voir ce qui en résulte – c’est essentiellement un outil pour comprendre ce que font les gènes à l’intérieur des cellules vivantes”, a déclaré le professeur A/Prof. dit Quinlan.

“Nous avons constaté que la suppression d’un tout petit peu suffisait à faire monter la globine fœtale et la globine adulte à baisser – ce qui suggère que nous avons trouvé le mécanisme clé qui peut expliquer pourquoi les niveaux de globine fœtale restent élevés chez ces patients asymptomatiques”, A / Prof. . dit Quinlan.

“Effectivement, en supprimant la globine adulte” on switch “, nous avons activé la globine fœtale” on switch “.”

Prof. Quinlan dit que les résultats étaient inattendus.

“C’était surprenant de voir les résultats – de nombreuses personnes ont étudié ces mutations pendant de nombreuses années, donc l’idée qu’il y aurait une hypothèse unificatrice qui pourrait les expliquer plutôt qu’elles fonctionnent toutes à travers différents mécanismes sera surprenante pour le domaine.

“Alors que nous partions avec l’hypothèse qu’il pourrait y avoir un mécanisme, nous ne nous attendions pas à ce qu’il sorte aussi proprement – nous pensions que ce serait peut-être plus compliqué que ce que nous avions initialement pensé.”

La révolution CRISPR et les thérapies potentielles

Co-auteur principal Prof. Crossley, qui est également vice-chancelier adjoint de l’UNSW, académique et vie étudiante, dit qu’il était impossible de tester ce modèle avant l’avènement de l’édition de gènes CRISPR.

“Notre groupe s’est spécialisé dans l’utilisation de cette nouvelle technologie pour comprendre la commutation des gènes de la globine”, a déclaré le Pr. dit Crossley. “L’Australie compte désormais un nombre important de personnes atteintes de drépanocytose ou de thalassémie.

“Le travail, soutenu par le National Health and Medical Research Council, est un exemple important de la façon dont la révolution de l’édition de gènes CRISPR accélère la compréhension scientifique et fournira de nouvelles thérapies à la clinique.”

Les scientifiques affirment que les travaux révélés aujourd’hui améliorent notre compréhension fondamentale du mécanisme à l’origine de la drépanocytose.

“Ce que cela nous aide vraiment à faire, c’est comprendre ce processus d’arrêt de la globine fœtale et d’activation de la globine adulte et comment nous pourrions inverser cela, afin que nous puissions utiliser cette compréhension du mécanisme pour nous aider à rechercher de nouvelles approches thérapeutiques – c’est un pièce maîtresse du puzzle », A/Prof. dit Quinlan.

Certains du Pr. Les découvertes antérieures de l’équipe de Crossley dans le domaine informent déjà les essais cliniques – en utilisant des mutations bénéfiques qu’ils ont découvertes dans le passé et qui pourraient conduire à des thérapies pour ces troubles.

Aux prix du premier ministre NSW 2020 pour la science et l’ingénierie, le prof. Crossley a remporté le prix d’excellence en sciences biologiques médicales (cellulaires et moléculaires, médicales, vétérinaires et génétiques) pour son travail dans le domaine.

La source:

Université de Nouvelle-Galles du Sud

Référence de la revue :

Topfer, Sask., et coll. (2022) La perturbation du promoteur de la globine adulte atténue la compétition entre les promoteurs et réactive l’expression du gène de la globine fœtale. Sang. doi.org/10.1182/blood.2021014205.

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