Les organoïdes aident les chercheurs à comprendre comment l’autisme se développe dans le cerveau humain

Selon le CDC, le trouble du spectre autistique (TSA) est un trouble neurodéveloppemental affectant environ un enfant sur 44 aux États-Unis. Il a été décrit pour la première fois par le psychiatre austro-américain Dr. Leo Kanner dans un article fondateur de 1943 et depuis lors, les scientifiques ont découvert des centaines de gènes liés à la maladie. Malgré cette richesse de connaissances, la façon exacte dont la génétique d’une personne influence le cerveau autiste est encore enlisée dans le mystère.

“L’un des vrais défis de l’autisme est que nous n’avons pas beaucoup de compréhension biologique”, a déclaré James McPartland, psychologue clinicien et chercheur sur l’autisme à l’Université de Yale, au Daily Beast. « Dans la plupart des cas, nous ne comprenons même pas les mécanismes en termes de phénotype. C’est comme si je disais qu’une personne autiste est moins susceptible d’établir un contact visuel ou plus susceptible d’avoir une forte réaction au son, nous ne comprenons même pas exactement quel est le mécanisme biologique.

Mais les scientifiques se rapprochent de la découverte de ces informations en développant des cerveaux humains miniaturisés, appelés organoïdes, en laboratoire. Dans une nouvelle étude publiée dans la revue Rapports de cellule le 5 avril, des chercheurs autrichiens ont prélevé des amas de cellules cérébrales contenant un gène CHD8 muté – considéré comme un facteur de risque génétique important pour l’autisme, parmi d’innombrables autres – et ont pu entrevoir comment le gène affecte le développement précoce du cerveau.

“C’est une direction de recherche très excitante”, a déclaré au Daily Beast Andrey Vyshedskiy, un neuroscientifique de l’Université de Boston qui n’a pas participé à l’étude. “Les organoïdes sont une nouvelle technologie de la dernière décennie et nous permettent de mener des expériences qui peuvent suivre le développement neuronal au fil du temps.”

“Jusqu’à très récemment, la seule façon d’observer les changements dans le cerveau d’une personne autiste était de contacter les biobanques de tissus, d’examiner leurs tissus cérébraux au microscope et de les comparer à des tissus. [from non-autistic individuals]», a déclaré Ana Kostic, scientifique clinicienne au Seaver Autism Center for Research and Treatment de l’hôpital Mount Sinai, qui n’a pas participé à la nouvelle étude, au Daily Beast.

Une autre méthode dépend de modèles animaux tels que la fabrication de souris avec des mutations génétiques associées à l’autisme, a déclaré Gaia Novarino, neuroscientifique à l’Institut des sciences et technologies en Autriche qui a dirigé l’étude, au Daily Beast. Mais un problème avec l’étude des souris modifiées avec un CHD8 muté est qu’elles montrent à peine une macrocéphalie, ou une tête trop grosse en raison d’un plus grand volume cérébral et d’un symptôme observé chez certaines personnes atteintes d’autisme.

En empruntant la voie du cerveau dans une boîte de Pétri, Novareno et son équipe ont pris des cellules souches humaines disponibles dans le commerce et ont modifié génétiquement un groupe pour qu’il ait la mutation CHD8, laissant l’autre intact. Ces deux groupes de cellules souches ont ensuite été persuadés de se développer en tissus fonctionnels de base contenant des neurones que l’on trouve habituellement dans le cerveau.

“Nous pouvions voir à l’oeil que le [CHD8 mutated] les organoïdes étaient plus gros », a déclaré Novarino, une découverte conforme à des recherches antérieures. Mais son équipe a également remarqué autre chose : les types de neurones qui se sont développés sont apparus à des moments différents lors de la comparaison du mini-cerveau muté par CHD8 avec son homologue non muté.

“Pour simplifier, il existe deux types de neurones, ceux que l’on appelle inhibiteurs et ceux que l’on appelle excitateurs”, a déclaré Novarino. « Dans de nombreux cas, ce que nous observons, c’est que le rapport soit dans l’activité, soit dans la proportion de ces neurones change.

À l’aide de biomarqueurs spécifiques, il est possible d’observer les détails structuraux des organoïdes (jaune et rouge) ainsi que toutes les cellules organoïdes en bleu et vert.

Gaïa Novariano

Bien que les chercheurs n’aient pas mesuré s’il y avait un déséquilibre en termes d’activité, ce qu’ils ont remarqué, c’est que le moment auquel ces neurones devaient apparaître était décalé. Dans les organoïdes cérébraux mutés par CHD8, les neurones inhibiteurs sont apparus beaucoup plus tôt et les neurones excitateurs se sont développés plus tard par rapport à l’organoïde témoin. Il y avait également plus de types de cellules cérébrales qui donnent naissance à l’un ou l’autre type de neurone, ce qui suggère que l’augmentation du volume cérébral est due à la fabrication d’un trop grand nombre de neurones inhibiteurs et excitateurs.

Les nouvelles découvertes sont une première étape prometteuse pour comprendre le phénomène biologique derrière l’autisme, mais elles ne sont en aucun cas un instantané concluant du spectre génétique derrière le trouble. Seulement environ 2% des personnes ont une forme d’autisme due à un gène comme CHD8, a déclaré Kostic. En règle générale, l’autisme est dû à un concert de gènes conférant un risque travaillant en tandem pour provoquer une gamme de symptômes tels que des difficultés de communication et des interactions sociales, ainsi que des comportements obsessionnels et répétitifs.

“L’autre aspect est que nous n’avons pas vraiment une compréhension complète de tous les patients qui ont des mutations en raison des voies de diagnostic”, a-t-elle déclaré. “Lorsqu’il y a un retard de développement, tous les patients ne sont pas référés à un généticien clinique ou pédiatrique. Nous avons beaucoup de patients qui reçoivent un diagnostic génétique beaucoup plus tard dans leur vie. Nous pensons qu’il y a beaucoup plus de personnes qui reçoivent un diagnostic de trouble du développement ou autre qui n’est pas nécessairement dû à un seul gène.

Gaia Novareno, neuroscientifique à l’Institut autrichien des sciences et technologies, a dirigé la nouvelle étude sur les organoïdes cérébraux.

Pierre Rigaud

À l’avenir, Novariano et son groupe prévoient d’incorporer davantage de gènes liés à l’autisme dans leurs organoïdes pour voir comment ils façonnent le développement du cerveau. Les chercheurs veulent également comprendre pourquoi les différents types de neurones apparaissent quand ils le font, mais elle a averti qu’il n’y avait pas non plus d’applications cliniques immédiates pour le traitement de l’autisme.

“Peut-être que cela pourrait être utilisé comme modèle pour éventuellement trouver de la drogue [treatments]”, a déclaré Novarino. “Mais il n’y a absolument aucune implication au niveau clinique en ce moment”, d’autant plus que ce câblage se produit au niveau embryonnaire.

Mais ce que ces découvertes cimentent, c’est la place des organoïdes cérébraux dans le domaine de la recherche sur l’autisme, nous aidant à voir avec granularité ce qui se passe dans le cerveau et, espérons-le, aidant les scientifiques et les cliniciens à concevoir des thérapies pharmaceutiques spécialisées et ciblées pour les personnes atteintes d’autisme.

“Le chemin entre le banc et le chevet est beaucoup plus court grâce à ce type d’outil”, a déclaré Kostic. “Cela nous rapproche définitivement de quelques jalons.”

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