La SLA n’est génétique qu’à 50 % – identifiant les régions d’ADN affectées par le mode de vie et les facteurs de risque environnementaux qui pourraient aider à identifier des pistes de traitement.

La sclérose latérale amyotrophique est une maladie neurodégénérative dévastatrice qui touche environ 1 personne sur 50 000. Parmi les personnes bien connues qui ont souffert de la SLA figurent le joueur de baseball Lou Gehrig, qui a vécu deux ans après son diagnostic, et le scientifique Stephen Hawking, qui a vécu pendant 55 ans après son diagnostic. Bien que la gravité et la vitesse de progression de la maladie varient d’une personne à l’autre, la plupart des personnes atteintes de SLA meurent dans les deux à cinq ans suivant le diagnostic. Aucun traitement efficace n’existe actuellement.

On sait peu de choses sur ce qui cause ou augmente le risque de développer la SLA. Les chercheurs pensent que ce n’est qu’environ 50% génétique, ce qui indique qu’il existe de forts facteurs de risque environnementaux et liés au mode de vie affectant le développement de la maladie. Mais très peu de ces facteurs de risque ont été identifiés.

Nous sommes une équipe de neuroscientifiques avec un intérêt particulier pour l’épigénétique, l’étude de la façon dont l’environnement influence l’ADN. En examinant l’épigénétique de la SLA, nous avons découvert que des différences de métabolisme, de cholestérol et d’immunité peuvent jouer un rôle dans la progression de la maladie.

La SLA implique la dégénérescence progressive des neurones impliqués dans le mouvement musculaire.

Facteurs de risque non génétiques

L’épigénétique ouvre une fenêtre sur le rôle que jouent les facteurs environnementaux dans les maladies génétiques comme la SLA. Un type courant de mécanisme épigénétique est la méthylation de l’ADN, un interrupteur marche-arrêt pour certaines régions de l’ADN qui change tout au long de la vie d’une personne. La façon dont ces modèles marche-arrêt changent est connue pour être façonnée par des facteurs environnementaux et de style de vie.

Pour comprendre comment la méthylation de l’ADN affecte la SLA, nous avons analysé des échantillons d’ADN et les réponses au questionnaire sur le mode de vie de près de 10 000 patients avec et sans SLA. Ces données ont été recueillies par Project MinE, une initiative internationale créant une base de données des profils génétiques des patients SLA.

Nous avons découvert des différences dans les schémas de méthylation entre les personnes atteintes de SLA et les personnes sans SLA dans 45 régions d’ADN. Lorsque nous avons examiné les gènes spécifiques situés dans ces zones, nous avons constaté que les personnes atteintes de SLA présentaient principalement des différences de méthylation sur les gènes qui jouent un rôle dans le métabolisme, la production de cholestérol et l’immunité. Ces résultats appuient une étude récente du projet MinE qui a montré un lien de causalité entre les taux élevés de cholestérol et la SLA.

Notre équipe a également examiné les schémas de méthylation de l’ADN qui reflètent l’exposition à certains facteurs environnementaux ou liés au mode de vie (tels que le tabagisme ou un indice de masse corporelle élevé) ou à des processus biologiques (tels que le vieillissement). Même après avoir contrôlé les effets de ces autres facteurs de risque communs, nous avons constaté que le métabolisme, le cholestérol et l’immunité étaient toujours associés à la SLA.

Les changements dans les schémas de méthylation de plusieurs régions de l’ADN, et en particulier ceux liés aux processus immunitaires, ont également été associés aux taux de survie des personnes vivant avec la SLA.

Les facteurs environnementaux peuvent affecter le matériel génétique par le biais d’un mécanisme épigénétique qui implique que des groupes méthyle marquent l’ADN pour l’activer ou le désactiver.
Instituts nationaux de la santé

Prochaines étapes

Actuellement, aucun remède n’existe pour cette maladie dévastatrice et mortelle. Notre étude aide à clarifier les processus biologiques qui sous-tendent les facteurs de risque de la SLA et la progression de la maladie, et pourrait potentiellement être utilisée pour développer de nouveaux traitements ou interventions préventives.

Il est important de souligner, cependant, que les différences épigénétiques entre les personnes avec et sans SLA que nous avons trouvées étaient faibles. Notre étude ne prouve pas non plus que les changements dans les gènes impliqués dans le métabolisme, la production de cholestérol ou l’immunité causent ou sont influencés par la SLA. Des recherches supplémentaires sont nécessaires avant que les médecins puissent recommander en toute confiance des changements de mode de vie pour aider à réduire le risque de SLA.

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