Les théories sur la façon dont les boucles contrôlent l’expression des gènes pourraient devoir être révisées

Des chercheurs du MIT ont découvert que la chromatine passe la plupart de son temps dans un état partiellement bouclé (moyen). Les boucles entièrement formées (à droite) ne se produisent que trois à six pour cent du temps, ont-ils constaté. Crédit : MIT

Dans les chromosomes humains, l’ADN est recouvert de protéines pour former une chaîne perlée extrêmement longue. Cette “chaîne” est pliée en de nombreuses boucles, censées aider les cellules à contrôler l’expression des gènes et faciliter la réparation de l’ADN, entre autres fonctions. Une nouvelle étude du MIT suggère que ces boucles sont très dynamiques et de plus courte durée qu’on ne le pensait auparavant.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont pu surveiller le mouvement d’un tronçon du génome dans une cellule vivante pendant environ deux heures. Ils ont vu que ce tronçon était entièrement bouclé pendant seulement 3 à 6 % du temps, la boucle ne durant que 10 à 30 minutes environ. Les résultats suggèrent que la compréhension actuelle des scientifiques sur la façon dont les boucles influencent l’expression des gènes pourrait devoir être révisée, selon les chercheurs.

“De nombreux modèles sur le terrain ont été ces images de boucles statiques régulant ces processus. Ce que notre nouvel article montre, c’est que cette image n’est pas vraiment correcte”, déclare Anders Sejr Hansen, professeur adjoint de développement de carrière Underwood-Prescott en génie biologique au MIT. . “Nous suggérons que l’état fonctionnel de ces domaines est beaucoup plus dynamique.”

Hansen est l’un des principaux auteurs de la nouvelle étude, avec Leonid Mirny, professeur à l’Institut de génie médical et des sciences du MIT et au Département de physique, et Christoph Zechner, chef de groupe à l’Institut Max Planck de biologie cellulaire moléculaire et Génétique à Dresde, en Allemagne, et le Centre de biologie des systèmes de Dresde. Michele Gabriele, postdoctorante au MIT, récemment titulaire d’un doctorat de l’Université de Harvard. le récipiendaire Hugo Brandão et l’étudiant diplômé du MIT Simon Grosse-Holz sont les principaux auteurs de l’article, qui paraît aujourd’hui dans Science.

Hors de la boucle

À l’aide de simulations informatiques et de données expérimentales, des scientifiques, dont le groupe de Mirny au MIT, ont montré que les boucles du génome sont formées par un processus appelé extrusion, dans lequel un moteur moléculaire favorise la croissance de boucles de plus en plus grandes. Le moteur s’arrête chaque fois qu’il rencontre un “panneau d’arrêt” sur l’ADN. Le moteur qui extrude ces boucles est un complexe protéique appelé cohésine, tandis que la protéine CTCF liée à l’ADN sert de signe d’arrêt. Ces boucles médiées par la cohésine entre les sites CTCF ont été observées dans des expériences précédentes.

Cependant, ces expériences n’offraient qu’un instantané d’un moment dans le temps, sans aucune information sur la façon dont les boucles changent au fil du temps. Dans leur nouvelle étude, les chercheurs ont développé des techniques qui leur ont permis de marquer par fluorescence les sites d’ADN du CTCF afin qu’ils puissent imager les boucles d’ADN sur plusieurs heures. Ils ont également créé une nouvelle méthode de calcul qui peut déduire les événements en boucle à partir des données d’imagerie.

“Cette méthode était cruciale pour nous afin de distinguer le signal du bruit dans nos données expérimentales et de quantifier le bouclage”, explique Zechner. “Nous pensons que de telles approches deviendront plus importantes pour la biologie alors que nous continuons à repousser les limites de la détection avec des expériences.”

Les chercheurs ont utilisé leur méthode pour imager une partie du génome dans des cellules souches embryonnaires de souris. “Si nous plaçons nos données dans le contexte d’un cycle de division cellulaire, qui dure environ 12 heures, la boucle entièrement formée n’existe réellement que pendant environ 20 à 45 minutes, soit environ 3 à 6% du temps”, déclare Grosse-Holz. .

“Si la boucle n’est présente que pendant une si petite période du cycle cellulaire et de très courte durée, nous ne devrions pas considérer cet état entièrement en boucle comme étant le principal régulateur de l’expression des gènes”, déclare Hansen. “Nous pensons que nous avons besoin de nouveaux modèles pour savoir comment la structure 3D du génome régule l’expression des gènes, la réparation de l’ADN et d’autres processus fonctionnels en aval.”

Alors que les boucles entièrement formées étaient rares, les chercheurs ont découvert que des boucles partiellement extrudées étaient présentes environ 92% du temps. Ces boucles ont été difficiles à observer avec les méthodes précédentes de détection de boucles dans le génome.

“Dans cette étude, en intégrant nos données expérimentales à des simulations de polymères, nous avons maintenant pu quantifier les étendues relatives des états non bouclés, partiellement extrudés et entièrement bouclés”, déclare Brandão.

“Comme ces interactions sont très courtes, mais très fréquentes, les méthodologies précédentes n’étaient pas en mesure de saisir pleinement leur dynamique”, ajoute Gabriele. “Avec notre nouvelle technique, nous pouvons commencer à résoudre les transitions entre les états entièrement bouclés et non bouclés.”

Les chercheurs émettent l’hypothèse que ces boucles partielles pourraient jouer un rôle plus important dans la régulation des gènes que les boucles entièrement formées. Les brins d’ADN courent les uns sur les autres alors que les boucles commencent à se former puis à se désagréger, et ces interactions peuvent aider les éléments régulateurs tels que les activateurs et les promoteurs de gènes à se trouver.

“Plus de 90 % du temps, il y a des boucles transitoires, et ce qui est probablement important, c’est d’avoir ces boucles qui sont perpétuellement extrudées”, déclare Mirny. “Le processus d’extrusion lui-même peut être plus important que l’état entièrement bouclé qui ne se produit que pendant une courte période.”

Plus de boucles à étudier

Étant donné que la plupart des autres boucles du génome sont plus faibles que celle étudiée par les chercheurs dans cet article, ils soupçonnent que de nombreuses autres boucles se révéleront également très transitoires. Ils prévoient maintenant d’utiliser leur nouvelle technique pour étudier certaines de ces autres boucles, dans une variété de types de cellules.

“Il y a environ 10 000 de ces boucles, et nous en avons examiné une”, déclare Hansen. “Nous avons beaucoup de preuves indirectes pour suggérer que les résultats seraient généralisables, mais nous ne l’avons pas démontré. En utilisant la plate-forme technologique que nous avons mise en place, qui combine de nouvelles méthodes expérimentales et informatiques, nous pouvons commencer à aborder d’autres boucles. dans le génome.”

Les chercheurs prévoient également d’étudier le rôle de boucles spécifiques dans la maladie. De nombreuses maladies, y compris un trouble neurodéveloppemental appelé syndrome FOXG1, pourraient être liées à une dynamique de boucle défectueuse. Les chercheurs étudient actuellement comment la forme normale et mutée du gène FOXG1, ainsi que le gène cancérigène MYC, sont affectés par la formation de la boucle du génome.


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Plus d’information:
Michele Gabriele et al, Dynamique du CTCF et de la boucle de chromatine médiée par la cohésine révélée par l’imagerie des cellules vivantes, Science (2022). DOI : 10.1126/science.abn6583. www.science.org/doi/10.1126/science.abn6583

Fourni par le Massachusetts Institute of Technology

CitationUne étude révèle que les boucles du génome ne durent pas longtemps dans les cellules : les théories sur la façon dont les boucles contrôlent l’expression des gènes pourraient devoir être révisées (2022, 14 avril) récupéré le 14 avril 2022 sur https://phys.org/news/2022-04-genome -loops-dont-cells-theories.html

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